司美格鲁肽（Semaglutide，又称索马鲁肽）与替尔泊肽（Tirzepatide，又称替西帕肽）等GLP-1多肽药物成为目前减重治疗的“明星药品”。独特的临床疗效，让GLP-1类似物正成为逐渐重要的药物类别和研发热点。
GLP-1全称为Glucagon-Like Peptide-1，即胰高血糖素样肽-1，是一种主要由肠道L细胞所产生的激素，属于肠促胰岛素的一种。1971年肠促胰素效应提出，胰高血糖素样肽（GLP-1）应运而生。
研究表明人体内除了胰高血糖素样肽1（GLP-1）之外，还有一种肠促胰素-葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP），两者都能够最终靠促进胰岛素的分泌的机制来调节血糖[1]。
但由于受体内二肽基肽酶4（DPP-4）以及中性肽链内切酶（NEP）的降解，导致GLP-1在体内的半衰期很短，图为DPP-4在Ala8和Glu9氨基酸之间切割GLP-1。
故通过以GLP-1为中间体，通过结构修饰[2]、氨基酸序列改造等方式以延长半衰期[3]，出现了利拉鲁肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽、索马鲁肽等药物，在糖尿病领域效果显著。
其中脂肪酸的共价连接，称为酰化，被大范围的使用在控制治疗肽的半衰期。比如地特胰岛素，B链30号位点的苏氨酸去除并在29号位点的赖氨酸添加了一个十四碳脂肪酸（肉豆蔻酸），肉豆蔻酸的结合使得半衰期从4-6 分钟（胰岛素）延长到5-7小时（地特胰岛素）。
同样的还有德谷胰岛素，B链30号位点的苏氨酸被去除并通过一个谷氨酸连接子，在29号位点的赖氨酸连接上一个十六碳脂肪酸侧链，使得其半衰期更长。
酰化GLP-1成功的例子是利拉鲁肽。其在GLP-1序列中的第34位Lys替换为Arg，即得到Arg34-GLP[7-37]，在其26位Lys增加一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链即形成长效GLP-1类似物利拉鲁肽。
一旦给药，脂肪酸链会导致利拉鲁肽低聚，从而在注射部位形成低聚物。利拉鲁肽的自缔合导致其延迟吸收到系统循环中，使得半衰期延长到约为9-13小时，将使用频次轻松降为每天注射一次。
司美格鲁肽是基于利拉鲁肽的下一代GLP-1 RA， 司美格鲁肽在第8位的Ala氨基酸被非天然的α氨基丁酸（Aib）氨基酸取代，以避免DPP-4降解。
一个更长的十八碳硬脂酸二酸脂肪链被引入司美格鲁肽，脂肪二酸链通过一个谷氨酸和两个8-氨基-3,6-二氧辛酸（ADO）部分连接到Lys26上，以实现对白蛋白的更高亲和力。更长的脂肪酸侧链和硬脂酸上存在末端酸基团，使得司美格鲁肽的半衰期延长至7天。
多肽类药物的有关杂质可大致分为合成过程中带入的工艺杂质、降解杂质、聚合物和光学杂质等，合成多肽过程中，杂质众多，其成分也较为复杂，以下归纳了几种杂质形成机制：
在Fmoc-去保护中可以引起氨基酸残基的外消旋化，从而引入对映异构体杂质。氨基酸侧链的低效去保护会导致肽保护加和物，同时未受保护的侧链又可以与工艺路线中各种试剂进行反应；
组氨酸和赖氨酸易氧化，产生2-氧代-组氨酸和氨基己二酸，色氨酸侧链在酸性条件下具有很强的反应性，易被氧化；
如司美格鲁肽中N-甲基吡咯烷酮（NMP）、乙酸乙酯、二氯甲烷、正庚烷等的残留；
多肽类杂质的检测的新方法主要有(H)UPLC、毛细管电泳、LCMS、NMR、拉曼光谱、圆二色性（CD）等。以HPLC为例，通常使用乙腈、三氟乙酸为流动相（TFA对蛋白、多肽的洗脱及峰型改善），高分辨LCMS技术则在未知杂质结构确证中起到关键作用。
图为对利拉鲁肽中间体重组Arg34GLP[7-37]有关物质分析，以0.1%TFA水溶液为流动相A，0.1%TFA乙腈为流动相B，通过梯度洗脱：
其中含有许多杂质峰。对于微生物发酵所得的重组多肽，在纯化过程中难免会引入诸多未知杂质，同时极易被破坏产生新的杂质，如高温、酸碱、氧化等条件，则可通过2D-LCHMS二维高分辨液质联用技术对未知杂质峰进行定性。
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